Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2023

Affective and anxiety disorders in patients with hepatic and/or biliary pathology: therapeutic aspects  

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2
1  Independent researcher in the field of psychopharmacology, Israel, Azur 5801726, str. Ben-Gurion 26/7;
2 Stavropol State Medical University, Ministry of Health, Russian Federation, Stavropol, str. Mira, 310, PO 355017

Abstract
In this – the third and final – part of this series of articles, we will talk in detail about the therapeutic difficulties that may arise for doctors of both specialties (both psychiatrists and hepatologists) when treating patients with comorbidity of mental and hepatic pathologies.
We will also discuss in this article the question of how some drugs, which were traditionally mostly used in hepatology – for example, metformin, allopurinol, ursodeoxycholic acid, ademetionine, omega-3 fatty acids, curcumin, resveratrol or choline – can improve the course of mental disorders and help psychiatric patients, even those without comorbid liver disease.
And vice versa – how some psychotropic drugs – for example, antidepressants, galantamine and memantine, due to their immunomodulatory and anti-inflammatory properties, can help patients with hepatic diseases, even those without an obvious comorbid mental disorder.
Keywords: metformin, allopurinol, ursodeoxycholic acid, ademetionine, galantamine, memantine, choline, curcumin, berberine, resveratrol, antidepressants.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Affective and anxiety disorders in patients with hepatic and/or biliary pathology: therapeutic aspects. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2023; 5: 18–28.

Введение 

Настоящая статья является третьей и заключительной частью цикла статей о двусторонней связи между патологией печени и/или желчных путей и развитием аффективных и тревожных нарушений.
В первой части этого цикла статей мы говорили о предыстории вопроса, о подмеченной впервые еще Гиппократом II при вскрытии в Александрийской школе умерших от суицида тесной связи между «меланхолией» (буквально «черной желчью») – и повышенной вязкостью и темным цветом пузырной желчи, повышенным риском образования желчных камней, а также о том, что нам сегодня известно о патофизиологических механизмах двусторонней связи между патологией печени и/или желчных путей и психическими патологиями.
Во второй части этого цикла мы подробно обсуждали эпидемиологию и особенности клиники коморбидных психических расстройств, применительно к конкретным патологиям печени и желчных путей.
В данной – третьей и заключительной – части этого цикла статей мы поговорим предметно о тех терапевтических затруднениях, которые могут возникнуть у врачей обеих специальностей (как психиатров, так и гепатологов) при лечении пациентов с коморбидностью психической и печеночной патологий.
Мы также обсудим в рамках этой статьи вопрос о том, как могут некоторые традиционные гепатологические лекарства улучшить течение психических расстройств и помочь психиатрическим пациентам, даже без коморбидного заболевания печени. И наоборот – о том, как могут некоторые психотропные лекарства, например за счет своих иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств, помочь гепатологическим пациентам, даже без очевидного коморбидного психического расстройства.

Проблема гепатотоксичности некоторых психотропных лекарств

Препараты, используемые в психиатрии, являются второй по важности группой препаратов, которые могут вызывать проявления гепатотоксичности, после противоинфекционных препаратов. Имеющиеся данные показывают, что применение многих психотропных препаратов сопряжено с риском проявления гепатотоксичности, но у разных препаратов этот риск различен [Biour M et al, 2004; Aronson JK, 2009].
Согласно литературным данным, большинство случаев ПН, вызванной психотропными препаратами, протекают в легкой форме. Печеночные пробы в большинстве случаев спонтанно нормализуются после отмены препарата. Тем не менее иногда последствия проявления гепатотоксичности психотропных препаратов бывают очень тяжелыми, приводя к необходимости трансплантации печени или даже к смертельным исходам [Telles-Correia D et al, 2017].
Антидепрессанты (АД). ПН, вызванная назначением АД, обычно имеет гепатоцеллюлярный тип, реже – холестатический или смешанный тип. При этой ситуации возможны различные клинические проявления, начиная от изолированного повышения уровня печеночных ферментов и заканчивая острой печеночной недостаточностью (ОПН) [Andrade RJ et al, 2005; Voican CS et al, 2014].
Основываясь на тяжести и частоте поражений печени, о которых сообщалось при приеме различных АД, С. Voican с соавт. классифицировали их на препараты с высоким и низким риском [Voican CS et al, 2014].
Согласно этой классификации, АД высокого риска включают в себя в первую очередь гидразиновые ИМАО, а также трициклические антидепрессанты – ТЦА (имипрамин, амитриптилин) и нефазодон (который был изъят из продажи в нескольких странах из-за зарегистрированных 55 тяжелых случаев ПН, включая 20 смертельных исходов), а также некоторые АД других групп: венлафаксин, дулоксетин, сертралин, бупропион, тразодон и агомелатин [Voican CS et al, 2014].
К АД с более низким риском проявления гепатотоксичности эти авторы отнесли циталопрам, эсциталопрам, пароксетин и флувоксамин [Voican CS et al, 2014].
Можно с уверенностью сказать, что СИОЗС и СИОЗСиН с меньшей вероятностью провоцируют ПН, по сравнению с ТЦА и ИМАО, и что СИОЗС в этом плане безопаснее СИОЗСиН [Vukotić NT et al, 2021].
Антипсихотики (АП). Могут вызывать повреждение печени посредством трех основных механизмов: 1) гепатоцеллюлярного; 2) холестатического и 3) стеатоза [Telles-Correia D et al, 2017].
Типичные АП (ТАП). Риск проявления гепатотоксичности у хлорпромазина хорошо известен. Однако основной механизм, с помощью которого этот ТАП и другие фенотиазины вызывают холестатическую желтуху, даже спустя более чем 50 лет после открытия хлорпромазина все еще не выяснен [Aronson JK, 2008].
Частое появление эозинофилии и аллергической сыпи одновременно с проявлениями холестатической желтухи заставляет предполагать, что хлорпромазиновая холестатическая желтуха может быть неким типом реакции гиперчувствительности [Telles-Correia D et al, 2017].
Однако другие авторы считают, что гепатотоксичность хлорпромазина может быть связана с идиосинкразической метаболической реакцией, которая зависит от индивидуальной чувствительности пациентов (от генетической предрасположенности к образованию некоего гепатотоксического метаболита) [Selim K, Kaplowitz N, 1999]. 
Исследование, в котором рассматривались назначения хлорпромазина в Англии в период с 1985 по 1991 год, показало, что общая частота появления холестатической желтухи на фоне лечения им составляет 0,16% (более высокая у пациентов старше 70 лет, 0,3%) [Derby LE et al, 1993].
Галоперидол, согласно литературным источникам, редко вызывает серьезные нарушения функции печени. Но если это все же происходит, то механизмы гепатотоксичности скорее всего будут аналогичны таковым у фенотиазиновых ТАП (холестатические поражения). Сообщалось о частоте бессимптомного повышения ферментов печени около 2% на фоне приема данного ТАП [Selim K, Kaplowitz N, 1999; Gaertner I et al, 2001; Telles-Correia D et al, 2017].
Атипичные антипсихотики (ААП). Показано, что ААП редко вызывают тяжелую гепатотоксичность. Тем не менее нередки бессимптомные повышения уровней печеночных ферментов и билирубина при применении этой группы препаратов. В большинстве случаев лабораторные изменения появляются через 6 недель лечения, и имеют тенденцию к исчезновению, а не к ухудшению [Marwick KF et al, 2012; Telles-Correia D et al, 2017].
Тот тип поражения печени, который ассоциирован с приемом ААП, относится к первичному гепатоцеллюлярному поражению. Поэтому основным изменением в лабораторных тестах является именно повышение уровня аминотрансфераз. Кроме того, неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) также может быть косвенно связана с лечением ААП, через ожирение и метаболический синдром, которые могут вызывать некоторые из ААП [De Hert M et al, 2009; Marwick KF et al, 2012].
Назначение клозапина чаще, чем назначение любых других ААП, ассоциируется с проявлениями гепатотоксичности. Бессимптомное повышение уровня сывороточных трансаминаз отмечается у 60% пациентов, получавших клозапин. При этом у 15–30% пациентов наблюдалось клинически значимое, двукратное или трехкратное повышение АСТ и АЛТ [Wu Chou AI et al, 2014; Telles-Correia D et al, 2017].
Антиконвульсанты (АК). Общая частота гепатотоксичности АК весьма низкая и оценивается от 1/26000 до 1/36000 среди всех случаев назначения данной группы препаратов. Наиболее часто используемыми в психиатрии АК являются: вальпроат, карбамазепин, топирамат, ламотриджин и габапентин. Считается, что из всех этих препаратов именно вальпроат и карбамазепин связаны с наибольшим риском потенциальной гепатотоксичности, в то время как габапентин и прегабалин являются самыми безопасными [Telles-Correia D et al, 2017].
Гепатотоксичность вальпроатов в основном идиосинкразическая. Продолжительность лечения вальпроатами до начала развития ПН может составлять от 3 дней до 2 лет. Отсутствие симптомов гиперчувствительности и замедленное начало развития ПН позволяют предположить, что данная идиосинкразия является метаболической. Частота этого осложнения повышена у детей и подростков, по сравнению с взрослыми [Erdogan A et al, 2004; Telles-Correia D et al, 2017].
Бензодиазепины (БЗД). Поражение печени, вызванное БЗД, встречается очень редко. В литературе описано всего несколько десятков случаев, как правило, с холестатическим характером поражения [Andrade RJ et al, 1994].
Литий. Длительное лечение литием в некоторых случаях может вызвать нарушения функции печени. Эти изменения, как правило, временные и бессимптомные, преходящие, и они не возвращаются, даже если лечение литием продолжается [Telles-Correia D et al, 2017]. 

Проблема межлекарственных взаимодействий и замедления катаболизма ряда психотропных лекарств при тяжелых патологиях печени

Более 80% психиатрических препаратов в той или иной степени связываются с белками плазмы, такими как липопротеины, альфа-1-кислотный гликопротеин и альбумин. Некоторые психотропные препараты, такие как флуоксетин, арипипразол и диазепам, связываются с белками плазмы крови особенно сильно [Telles-Correia D et al, 2017].
Между тем у пациентов с тяжелыми ХБП может наблюдаться выраженная гипопротеинемия и/или гипоальбуминемия из-за нарушения белково-синтетической функции печени. Это может привести к значительному повышению концентрации свободной (не связанной с белками) фракции различных психотропных препаратов в плазме крови, и к усилению их побочных эффектов (ПЭ), вплоть до проявлений токсичности (включая особо нежелательные в данном контексте нейро- и гепатотоксичность) [Adedoyin A, Branch RA, 1996; Doweiko H, 2009].
Это особенно опасно в случае таких препаратов, которые в нормальных условиях сильно связываются с белками плазмы: например, БДТ (особенно диазепама, который связывается с белками более чем на 99%) [Adedoyin A, Branch RA, 1996; Doweiko H, 2009].
Существуют, однако, и такие психотропные препараты, которые минимально связываются с белками плазмы крови. Это, например, венлафаксин, литий, топирамат, габапентин, прегабалин, метилфенидат и мемантин. При прочих равных условиях, и при наличии альтернатив, у пациента с ХБП и с гипопротеинемией и/или гипоальбуминемией – гораздо безопаснее выбрать из НТ литий, а не вальпроат или карбамазепин, из противотревожных средств – выбрать габапентин или прегабалин, а не диазепам, а из АД – выбрать венлафаксин, а не флуоксетин [Mandrioli R et al, 2013].
Второй важный аспект, который необходимо учитывать при выборе того или иного психотропного препарата у пациента с ХБП и коморбидным психическим расстройством, – это особенности метаболизма тех или иных лекарств в печени [Adedoyin A, Branch RA, 1996; Telles-Correia D et al, 2017].
Напомним, что реакции биотрансформации ксенобиотиков (в том числе лекарств) в печени протекают в две основные фазы [Adedoyin A, Branch RA, 1996; Telles-Correia D et al, 2017].
В фазе I тот или иной из изоферментов цитохрома Р-450 (монооксигеназ) отвечает за гидролиз, окисление, деалкилирование или восстановление конкретного препарата. В большинстве случаев то соединение, которое получилось в результате такой биотрансформации, – не только является более гидрофильным (а значит, легче удаляется с мочой), но и имеет меньшую психотропную активность, чем родительское соединение, или же оказывается вообще лишенным какой-либо фармакологической активности [Telles-Correia D et al, 2017].
Однако нужно иметь в виду, что некоторые психотропные препараты метаболизируются в более активные, более высокопотентные метаболиты. Таковы, например, некоторые БДТ (диазепам, хлордиазепоксид), ряд АД (амитриптилин, имипрамин, венлафаксин, сертралин), ряд АП (хлорпромазин, тиоридазин, рисперидон), некоторые опиоиды (кодеин, трамадол), или, например, карбамазепин [Beers MH, Berkow R, 1999].
Применение таких препаратов у пациентов с тяжелыми ХБП и выраженными нарушениями функции микросомальных ферментов P450 печени может быть малоэффективным или вообще неэффективным, из-за сниженного образования основного активного метаболита [Beers MH, Berkow R, 1999].
У таких пациентов лучше выбрать альтернативный препарат, который для проявления своего действия вообще не требует биотрансформации в активный метаболит. Например, оксикодон, а не кодеин, тапентадол, а не трамадол, дулоксетин или милнаципран, а не венлафаксин, эсциталопрам, а не сертралин, оксазепам, а не диазепам, оланзапин, а не рисперидон [Beers MH, Berkow R, 1999].
Другой же способ обойти эту проблему – это назначить аналогичный желаемому препарат, но который уже предварительно метаболизирован ex vivo до активного соединения. Таковы, например, палиперидон (активный метаболит рисперидона), мезоридазин (активный метаболит тиоридазина), десвенлафаксин (активный метаболит венлафаксина), нортриптилин или дезипрамин (активные метаболиты, соответственно, амитриптилина и имипрамина), окскарбазепин (активный метаболит карбамазепина), морфин (активный метаболит кодеина) [Beers MH, Berkow R, 1999].
А в фазе II другие печеночные ферменты производят конъюгацию образовавшегося в фазе I соединения с теми или иными эндогенными высоко полярными (хорошо растворимыми в воде) гидрофильными остатками. Например, с глюкуроновой, серной или уксусной кислотой, с глутатионом, бетаином или аминокислотами. Процесс конъюгации не только делает исходную молекулу более гидрофильной, но и в большинстве случаев устраняет всю остаточную фармакологическую активность, если она еще имелась у соединения после фазы I [Adedoyin A, Branch RA, 1996; Telles-Correia D et al, 2017]. 
Между тем процессы конъюгации, особенно с глюкуроновой кислотой (процессы глюкуронизации) даже при тяжелых нарушениях функции печени, при которых сильно нарушены процессы микросомального окисления, обычно более или менее сохранны [Beers MH, Berkow R, 1999].
С другой же стороны, из-за нейрохимических изменений, возникающих при ПН и вызванной ею аутоинтоксикации ЦНС, некоторые ПЭ, возникающие при применении психотропных лекарств – например, седативный эффект, или проявления экстрапирамидного синдрома (ЭПС), антихолинергического синдрома – могут быть более выраженными, даже при нормальном метаболизме этого лекарства (то есть даже при отсутствии патологического повышения его концентрации в крови) [Telles-Correia D et al, 2017].
Поэтому у пациентов с ХБП, особенно с циррозом печени, выраженной ПН, – желательно выбирать менее токсичные, лучше переносимые препараты с более широким терапевтическим диапазоном, с потенциально меньшим количеством ПЭ и меньшим риском случайной передозировки при повышении его концентрации в крови. Следует при выборе препарата для пациента с ХБП всегда задавать себе вопрос: что произойдет с пациентом, если его концентрация в крови окажется необычно высокой? Ясно, что в случае с клозапином, амитриптилином или хлорпромазином мы рискуем нарваться на чрезмерную седацию, антихолинергические ПЭ, ортостатическую гипотензию, а в случае с галоперидолом – на выраженные проявления ЭПС. В то же время в случае с оланзапином мы, скорее всего, ничем особенным не рискуем [Telles-Correia D et al, 2017].
Кроме того, при выборе лекарств у пациентов с ХБП желательно выбирать препараты с достаточно коротким T1/2, малой склонностью к кумуляции, и такие, которые для своей элиминации требуют только глюкуронизации в печени и не требуют реакции фазы I. Например, темазепам, оксазепам или лоразепам, а не диазепам. Упоминавшийся ранее оланзапин тоже требует для своей элиминации только фазы глюкуронизации [Withers N, 2008].
Важно помнить, что изоферменты цитохрома Р-450 отвечают за метаболизм большинства АП, за исключением палиперидона, оланзапина и АП из числа замещенных бензамидов (тиаприда, амисульприда и сульпирида). Это делает данные препараты, обычно не рассматриваемые в качестве препаратов первой линии из-за высокой склонности давать гиперпролактинемию (палиперидон и бензамиды) или ожирение (оланзапин), – препаратами выбора для пациентов с тяжелыми нарушениями микросомального окисления в печени, с циррозом печени, тяжелой ПН [Urichuk L et al, 2008].
Важно также учитывать потенциал межлекарственных взаимодействий у выбранного психотропного препарата – как с другими психотропными средствами, так и с гематологическими лекарствами. Так, в частности, клозапин ингибирует изоферменты цитохрома CYP 2C19, 2D6 и 3A4. Следовательно, он может вызывать нежелательные взаимодействия с другими лекарствами, метаболизирующимися именно через эти изоферменты [Urichuk L et al, 2008].
Аналогично, СИОЗС могут вызывать межлекарственные взаимодействия посредством ингибирования различных изоформ CYP. Это может способствовать развитию ПН или усилению уже имеющихся проявлений ПН [Crewe H et al, 1992].
При этом разные СИОЗС ингибируют разные изоферменты CYP в различной степени. Так, флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами изофермента CYP2D6. А норфлуоксетин, основной метаболит флуоксетина, оказывает умеренное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 [Vukotić NT et al, 2021].
Сертралин является умеренным ингибитором CYP2D6, в то время как циталопрам и эсциталопрам мало влияют на активность основных изоформ CYP [Hemeryck A, Belpaire FM, 2002].
Поэтому те или иные СИОЗС могут существенно повышать уровни совместно назначаемых препаратов, метаболизм которых зависит именно от этих специфических ферментов CYP [Vukotić NT et al, 2021].
Также важно знать, через какие изоферменты CYP метаболизируется, собственно, сам психотропный препарат. Так, большинство АП метаболизируются в печени с помощью CYP2D6 и CYP3A4. Однако клозапин и оланзапин преимущественно метаболизируются с помощью CYP1A2 [Vukotić NT et al, 2021].

Проблема нейропсихиатрических побочных эффектов некоторых гепатологических лекарств

Нейропсихиатрические побочные эффекты (ПЭ) при лечении некоторыми гепатологическими лекарствами хорошо известны. Они могут возникнуть на любом этапе лечения этими препаратами – как в самом начале, так и при длительной терапии [Trask PC et al, 2000].
Так, исследования показывают, что частота поздних нейропсихиатрических ПЭ при длительном лечении интерферонами по поводу гепатита C достигает почти 70%. В спектре этих ПЭ у препаратов интерферона имеются бессонница, тревога, депрессия (часто), реже – суицидальные мысли и намерения, суицидальные попытки и завершенные суициды, а также (еще более редко) – психотический или маниакальный синдром, делириозный синдром [Trask PC et al, 2000; Patten SB, 2006].
Интересно, что интерферон-альфа, применяемый для лечения гепатита С, вызывает депрессию намного чаще, чем интерферон-бета, применяемый для лечения рассеянного склероза [Patten SB, 2006].
Другие известные нейропсихиатрические ПЭ лечения интерферонами – это проявления раздражительности, агрессивности, заторможенность, снижение либидо, трудности с концентрацией внимания, нарушения памяти (рассеянность). Наличие любого психического расстройства в анамнезе является одним из серьезных противопоказаний к лечению интерферонами [Coman HG et al, 2013].
Нейропсихиатрические ПЭ при лечении интерферонами могут возникнуть на любом этапе лечения. Однако большинство из них проявляют себя не ранее 3-й недели от начала лечения. К счастью, появление специфических противовирусных средств для лечения гепатита C значительно снизило (хотя и не обнулило полностью) актуальность схемы сочетания интерферона с рибавирином для лечения этого заболевания [Coman HG et al, 2013].
Глюкокортикоидные средства (ГКС) и иммуносупрессоры тоже широко применяются в гепатологии, в частности для лечения аутоиммунного гепатита. Вместе с тем нейропсихиатрические ПЭ от лечения системными ГКС – давно и хорошо известны, и весьма распространены [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Так, в двух крупных метаанализах было показано, что при лечении системными ГКС легкие или умеренные нейропсихиатрические ПЭ возникают примерно у 28% получающих такое лечение пациентов, а у 6% – тяжелые [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Спектр возможных нейропсихиатрических ПЭ при лечении ГКС включает в себя стероидную бессонницу, тревогу, аффективные нарушения (стероидную манию или гипоманию, стероидную депрессию), раздражительность, агрессивность, нарушения поведения, временное обратимое снижение памяти и когнитивных функций, иногда очень тяжелое («стероидную деменцию»), а иногда – даже тяжелые стероидные психозы или стероидный делирий [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Эффекты эти – дозозависимые, и зависят не только от разовой, но и от кумулятивной дозы ГКС. Наиболее частыми нейропсихиатрическими ПЭ от кратковременной терапии сравнительно невысокими дозами ГКС являются стероидная бессонница или тревога, стероидная эйфория или гипомания. И наоборот, длительная терапия ГКС имеет тенденцию вызывать депрессивную симптоматику, а кратковременное применение очень высоких доз (например, при пульс-терапии) – «стероидную деменцию» или острые стероидные психозы [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Предрасположенность того или иного гепатологического пациента к подобным реакциям на системные ГКС может быть известна по предыдущему опыту их применения у этого же пациента, или же вытекать из самого факта наличия у него коморбидного психического расстройства [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
У таких пациентов, если применения ГКС по тем или иным причинам никак не избежать, – желательно сразу предусмотреть меры защиты. Профилактическое применение лития значительно снижает риск развития стероидного психоза, стероидных аффективных нарушений обоего знака или стероидной деменции в ответ на ГКС [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Следует также задуматься о возможно более раннем присоединении у подобного пациента так называемых стероид-экономящих, альтернативных иммуносупрессоров (циклоспорин, такролимус, азатиоприн, метотрексат, микофенолят мофетила и др.), или о полном переводе с ГКС на них, если позволяет клиническая ситуация [Warrington TP, Bostwick JM, 2006].
Наконец, адеметионин у пациентов с БАР ассоциируется с возможностью инверсии знака эпизода из депрессивного в маниакальный или гипоманиакальный. У пациентов с БАР и коморбидной ХБП лучше выбрать альтернативный гепатопротектор [Kamps BS, 2010].

Некоторые гепатологические препараты с полезными для психиатрии свойствами

Адеметионин
Адеметионин обладает гепатопротекторным, антидепрессивным, дезинтоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным и нейропротекторным действием. Он восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его продукцию в организме, прежде всего в печени и головном мозге [Vostrikov GP, Toporkov AS, 2002].
Экспериментальные данные позволяют предположить, что адеметионин обладает не только антихолестатическим, но, возможно, и антифиброзным действием. Терапия адеметионином вызывает улучшение регенерацию трансметилирования и транссульфурации, восстанавливает нормальную секреторную и экскреторную активность печеночной клетки, приводит к разрешению холестаза и удалению токсических соединений из паренхимы печени и плазмы [Almasio P, Pagliaro L, 1993].
Несколько экспериментальных и клинических исследований показали высокую терапевтическую эффективность и отличную переносимость адеметионина у пациентов с ХБП [Almasio P, Pagliaro L, 1993].
Но адеметионин интересен и психиатрам. Антидепрессивная, противотревожная, прокогнитивная и антидементная активность адеметионина, а также его полезность при негативной симптоматике шизофрении и возможная его эффективность в уменьшении тяги к психоактивным веществам (ПАВ) – были констатированы в нескольких свежих систематических обзорах [Sharma A et al, 2017; Cutler JR et al, 2023].

Омега-3 ПНЖК
Омега-3 ПНЖК в течение многих лет были известны как мощные средства, улучшающие различные аспекты функционирования печени [Shi XY et al, 2020].
Дополнительный прием омега-3 ПНЖК может способствовать более эффективной утилизации свободных жирных кислот и ингибировать липогенез за счет уменьшения белка-1, связывающегося элемент с респонс-элементом рецептора стерола (SREBP1c), и увеличения рецептора-а, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-a) [Pettinelli P et al, 2009]. 
Исследования на животных показали, что n-3 ПНЖК могут уменьшать стеатоз печени и маркеры воспаления, а также улучшать метаболические параметры и липидный профиль крови [Masterton GS et al, 2010]. 
Три объединенных метаанализа результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показывают, что лечение n-3 ПНЖК оказывает благоприятное влияние на содержание жира в ткани печени у пациентов с НАЖБП, по сравнению с пациентами контрольной группы [Shi XY et al, 2020].
Однако омега-3 ПНЖК интересны не только гепатологам, но и психиатрам. Эпидемиологические исследования указывают на связь между низким потреблением омега-3 ПНЖК с пищей и риском развития депрессивных и тревожных расстройств. С другой же стороны, биохимические исследования показали снижение уровней омега-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов как у пациентов с депрессией и тревожными расстройствами, так и у пациентов с шизофренией и БАР [Peet M, Stokes C, 2005].
В пяти из шести двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ по адъювантному применению омега-3 ПНЖК при шизофрении и в четырех из шести РКИ омега-3 ПНЖК при депрессии и БАР сообщалось о положительном терапевтическом эффекте омега-3 ПНЖК [Peet M, Stokes C, 2005].
В некоторых РКИ было также показано преимущество над плацебо при лечении омега-3 ПНЖК симптомов нестабильности аффекта при пограничном расстройстве личности (ПРЛ), а также преимущество над плацебо сочетанного приема омега-3 ПНЖК и омега-6 ПНЖК при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [Peet M, Stokes C, 2005]. 

Аллопуринол
Уже давно было известно, что повышенный уровень мочевой кислоты в крови, среди прочих своих неблагоприятных эффектов в организме, оказывает повреждающее и провоспалительное действие на клетки печени, и способствует развитию жирового гепатоза, а затем фиброза печени. Было также известно, что уровень мочевой кислоты в крови нередко повышается не только при подагре, мочекаменной болезни, хронических заболеваниях почек с нарушением их выделительной функции или при злокачественных новообразованиях, но и, например, при ожирении, сахарном диабете 2-го типа, метаболическом синдроме, и при многих заболеваниях печени [Sari DR et al, 2020].
С другой же стороны, было известно, что аллопуринол, благодаря своим антиоксидантным, иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствам, способен снижать жировую инфильтрацию печени, в том числе и при нормальном уровне мочевой кислоты в крови. Это послужило обоснованием для применения аллопуринола в гепатологии в лечении НАЖБП, особенно в случаях, сопровождающихся заодно также и гиперурикемией [Cho IJ et al, 2021].
Однако аллопуринол, благодаря все той же антиоксидантной, иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, а также благодаря своему активному вмешательству в метаболизм пуринов и в пуринергический сигналинг в ЦНС, влиянию на активность индол-2,3-диоксигеназы (триптофан-пирролазы) и кинурениновый путь метаболизма триптофана (а через это – косвенному влиянию на активность NMDA глутаматергических рецепторов), – имеет и интересные психотропные свойства [Jahangard L et al, 2014].
В частности, аллопуринол является эффективным адъювантным средством в купировании маниакальных состояний [Jahangard L et al, 2014], депрессивных состояний (в комбинации с 5-гидрокситриптофаном) [Calandra C et al, 1981; Stern SL, Mendels J, 1981], шизофрении [Capuzzi E et al, 2023], в предотвращении или снижении риска развития деменции [Lai SW et al, 2022], в неспецифическом купировании агрессивности [Carr CN et al, 2017].

Метформин
Как в экспериментах на животных, так и в клинических исследованиях было показано, что метформин способствует улучшению функции печени при НАЖБП, выведению избыточного жира из клеток печени, снижению уровней печеночных трансаминаз в крови, улучшению внутрипеченочного метаболизма липидов. Он давно применяется в повседневной клинической практике гепатологов для лечения НАЖБП, в том числе у пациентов без сопутствующего ожирения или сахарного диабета 2-го типа [Kim YH et al, 2010; Li Y et al, 2013].
Однако метформин имеет большие перспективы и для применения в психиатрии. Во-первых, он способствует снижению аппетита и массы тела, улучшению гликемического и липидного профилей крови, снижению уровня пролактина в крови – с чем, как известно, у многих психиатрических пациентов, вследствие побочных эффектов принимаемых ими психотропных лекарств, имеются большие проблемы [Huang Y et al, 2022].
Кроме того, метформин может оказывать благоприятное нейроиммунологическое, нейропластическое, противовоспалительное, антиоксидантное и нейропротективное действие при ряде психических и нейродегенеративных заболеваний. Клинически это транслируется в прокогнитивный, антидементный, антиамнестический и геропротективный эффект, а также в повышение эффективности параллельно принимаемых АД и АП, преодоление резистентности к ним [Huang Y et al, 2022]. 

Холин
Уже давно было известно, что у людей, придерживающихся дефицитной по холину диеты, развивается жировая инфильтрация печени (жировой гепатоз). Холин является важным донором метильных радикалов, которые необходимы для образования S-аденозилметионина. Кроме того, метилирование является важным модификатором эпигенетических меток на ДНК и гистонах. Эти метки, в том числе, модулируют экспрессию многих генов, участвующих в регуляции функции печени [Mehedint MG, Zeisel SH, 2013].
Все это дало гепатологам основание широко применять холин и холин-содержащие препараты (например, лецитин или эссенциале) в качестве липотропных и гепатопротекторных средств [Mehedint MG, Zeisel SH, 2013].
Однако холин нужен для нормальной работы не только печени, но и ЦНС. Он является прекурсором в биосинтезе нейромедиатора ацетилхолина, а также многих важных для функции нейрональных мембран фосфолипидов. Показано, что повышение потребления холина с пищей оказывает нейропротективное действие [Blusztajn JK et al, 2017].
Было показано, что дополнительный прием БАД с холина битартратом или холина альфосцератом способствует улучшению памяти и когнитивного функционирования, причем не только у пожилых людей, но и у молодых, и у людей среднего возраста [Poly C et al, 2011].
В исследовании на животных было показано, что дополнительный прием препаратов холина на протяжении всей жизни значительно улучшает пространственную память [Velazquez R et al, 2019].

Берберин 
Берберин – это БАД, природный бензил-изохинолиновый алкалоид из ягод барбариса. Он давно применяется в гепатологии для лечения различных ХБП в качестве желчегонного, гепатопротекторного, антиоксидантного, противовоспалительного, липотропного и иммуномодулирующего средства [Wei X et al, 2016].
В исследовании Ли с соавторами от 2015 года было показано, что берберин способствует выведению холестерина из печени в желчь и улучшению липидного профиля крови, снижению общего холестерина и триглицеридов, нормализации атерогенного индекса [Li XY et al, 2015]. 
Кроме того, берберин оказывает инсулин-сенситизирующее действие, улучшает внутрипеченочный метаболизм липидов, уменьшает жировую инфильтрацию печени за счет увеличения экспрессии рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [Zhou Y et al, 2014].
Берберин интересен и психиатрам. Было показано, что берберин защищает нейроны от апоптоза и улучшает выживаемость, рост и активность нервных клеток при воздействии различных неблагоприятных факторов. Благодаря своей высокой липофильности, берберин очень хорошо преодолевает ГЭБ [Shayganfard M, 2023].
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что адъювантное применение берберина может оказывать положительный терапевтический эффект при болезни Альцгеймера (БА), церебральной ишемии, депрессии, шизофрении и тревожных расстройствах [Shayganfard M, 2023].

Куркумин
Куркумин – это БАД, природный антиоксидант из корня куркумы длинной. Он давно применяется в гепатологии в качестве адъювантного средства при лечении многих ХБП, в патогенезе которых так или иначе участвует окислительный стресс клеток печени. Механизмы положительного терапевтического действия куркумина при ХБП включают в себя подавление секреции воспалительных цитокинов, угнетение перекисного окисления липидов, активацию антиапоптотического каскада PI3K/Akt, инсулин-сенситизирующее действие [Farzaei MH et al, 2018].
Однако куркумин, благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и цитопротективным свойствам, интересен вовсе не только гепатологам, но и психиатрам. В подавляющем большинстве представленных в систематическом обзоре и метаанализе от 2022 года исследований куркумин показал свою эффективность в качестве адъювантного средства при лечении таких разных психических расстройств, как депрессия, тревожные расстройства, шизофрения, ОКР, РАС, нейродегенеративные заболевания (деменции) [Lamanna-Rama N et al, 2022].

Ресвератрол
Ресвератрол – это БАД, природный антиоксидант из кожицы темных сортов винограда, который давно и активно используется в гепатологии в качестве адъювантного средства при лечении многих ХБП [Izzo C et al, 2021].
Показано, что введение экспериментальным животным ресвератрола значительно улучшает показатели выживаемости после трансплантации печени, уменьшает накопление жира в печени при НАЖБП, ослабляет вызванный острой или хронической ишемией некроз и апоптоз клеток печени при инфаркте печени, гепаторенальном или гепатокардиальном синдромах [Izzo C et al, 2021].
Ресвератрол способствует защите печени от различных химических, холестатических, алкогольных и радиационных поражений. Он изменяет в более благоприятную сторону соотношения различных жирных кислот в клетках печени. Он также улучшает липидный и гликемический профили крови, оказывает инсулин-сенситизирующее действие [Izzo C et al, 2021].
Особенно перспективным, с точки зрения гепатолога, выглядит применение ресвератрола в комплексной терапии НАЖБП, поскольку, кроме противовоспалительного, антиоксидантного, иммуномодулирующего и гепатопротекторного действия, ресвератрол также способствует уменьшению калорийности потребляемой пищи [Izzo C et al, 2021].
Однако ресвератрол интересен вовсе не только гепатологам. В психиатрии ресвератрол известен как антиоксидантное, противовоспалительное, антиапоптотическое и нейропротекторное средство, которое клинически проявляет антидепрессивное, анксиолитическое, антиамнестическое, прокогнитивное (ноотропное) и антидементное действие [Shayganfard M, 2020].
Благодаря своей высокой липофильности, этот природный антиоксидант хорошо преодолевает ГЭБ и оказывает выраженное положительное воздействие на многие функции мозга [Shayganfard M, 2020].

Урсодезоксихолевая кислота 
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК, Урсофальк) очень широко применяется в гепатологии в связи с ее мощными гепатопротекторными и желчегонными свойствами, а также в связи с ее способностью уменьшать вязкость и литогенность желчи, улучшать ее реологические свойства, облегчать растворение и выведение уже имеющихся желчных камней при их небольших размерах [Angulo P, 2002].
УДХК усиливает гепатоцеллюлярную экскрецию желчных кислот. Она также обладает цитопротекторными, антиапоптотическими, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, положительно влияет на бактериальный баланс толстой кишки. Показано, что УДХК способна уменьшать жировую инфильтрацию печени при НАЖБП, тормозить прогрессирование цирроза печени, отсрочить развитие варикоза вен пищевода на фоне цирроза, а также улучшить долгосрочную выживаемость пациентов с первичным билиарным циррозом [Angulo P, 2002].
Применение УДХК приводит к значительному улучшению показателей функции печени у пациентов с такими разными по своему этиопатогенезу ХБП, как первичный склерозирующий холангит, внутрипеченочный холестаз беременных, муковисцидоз-ассоциированное заболевание печени, НАЖБП, лекарственный гепатит, аутоиммунный гепатит [Angulo P, 2002].
В контексте перспектив адъювантного применения УДХК в психиатрии – важно то, что УДХК оказывает нейропротективное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антиоксидантное действие в различных моделях нейродегенеративных заболеваний (как in vitro в культурах нейрональных клеток, так и в экспериментах на животных). Она снижает образование свободных радикалов (активных форм кислорода и азота), уменьшает секрецию нейронами и глиальными клетками воспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, повышает секрецию BDNF, препятствует апоптозу нервных клеток при воздействии неблагоприятных факторов [Kamps BS, 2010; Huang F, 2021].
Кроме того, в экспериментах на животных УДХК, хотя и не обладает самостоятельной антидепрессивной активностью, но усиливает действие стандартных АД в различных тестах (например, в тесте Порсолта вынужденного плавания, или в тесте предпочтения 5% раствора сахарозы перед обычной водой) [Kamps BS, 2010; Huang F, 2021].

Потенциальная польза от психотропного лечения для гепатологических пациентов

Опыт, полученный в популяциях пациентов с шизофренией и БАР, свидетельствует о благоприятном влиянии некоторых психотропных препаратов на метаболические нарушения и массу тела, а также на печеночные осложнения метаболического синдрома [Carrier P et al, 2016].
Антидепрессанты
Как известно из повседневной психиатрической практики и из масштабного основополагающего исследования STAR*D, при униполярных депрессиях легкой и средней степени тяжести, а также при тревожных расстройствах возможен выбор первоначальной монотерапии либо современными АД классов СИОЗС или СИОЗСиН, либо психотерапии, либо комбинации лечения АД этих классов и психотерапии. При тяжелых депрессиях рекомендуется применение в первой линии терапии СИОЗСиН, поскольку они имеют преимущество в эффективности над СИОЗС на подгруппе тяжелых депрессий [Rush AJ et al, 2006; Qaseem A et al, 2016].
Напомним, что АД классов СИОЗС и СИОЗСиН являются препаратами первой линии терапии депрессий благодаря своей хорошей переносимости и благоприятному профилю безопасности, и одновременно – высокой эффективности в лечении депрессивных расстройств (частота достижения клинической ремиссии – 43% в группе активного лечения против 29% в группе плацебо) [Gibbons RD et al, 2012].
Этот же ступенчатый подход к выбору начальной антидепрессивной терапии должен применяться и у пациентов с ХБП [Rush AJ et al, 2006; Qaseem A et al, 2016].
В контексте применения АД у пациентов с ХБП важно отметить, что СИОЗС и СИОЗСиН обладают низким риском проявления клинически значимой гепатотоксичности. Лишь в редких случаях (с частотой 0,5-1%) при лечении ими отмечалось бессимптомное небольшое повышение уровней печеночных трансаминаз в крови, как правило, не имеющее клинического значения (т.е. не превышающее 2-3X от верхней границы референсных норм) [Cotter TG, Beresford T, 2022].
Таким образом, СИОЗС и СИОЗСиН в целом считаются сравнительно безопасными классами АД для использования у пациентов с ХБП. Вместе с тем при назначении СИОЗС или СИОЗСиН таким пациентам следует учитывать возможность межлекарственных взаимодействий с гепатологическими препаратами (ингибирование изоферментов цитохрома P450, в частности CYP 450 3A4, который участвует в метаболизме иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, азатиоприн, такролимус) [Menon V et al, 2022].
Наименьшим потенциалом для вызывания межлекарственных взаимодействий среди СИОЗС обладают эсциталопрам, циталопрам и сертралин, а наиболее высоким – флувоксамин, пароксетин и флуоксетин. Среди СИОЗСиН наименьшим потенциалом для вызывания межлекарственных взаимодействий обладают милнаципран и левомилнаципран, затем – десвенлафаксин и венлафаксин, затем – дулоксетин [Menon V et al, 2022].
Кроме того, описаны редкие (единичные) случаи идиосинкразического поражения печени, вызванного сертралином или пароксетином, и закончившегося летальным исходом. Предположительно, этих двух СИОЗС при лечении пациентов с ХБП желательно по возможности избегать (по крайней мере, в первой линии). Точный риск идиосинкразического повреждения печени, вызванного этими препаратами, неизвестен и скорее всего очень мал, но при наличии альтернатив, вероятно, лучше выбрать какой-либо другой СИОЗС [Menon V et al, 2022].
СИОЗС и СИОЗСиН эффективны и безопасны в лечении симптомов депрессии и тревоги у гепатологических пациентов и хорошо переносятся в этой категории пациентов. В частности, АД этих групп оказались эффективны и безопасны в лечении коморбидной депрессии и тревоги у пациентов с хроническим гепатитом С, как спонтанно возникшей, так и вызванной лечением интерферонами и рибавирином [Menon V et al, 2022].
Благоприятный профиль переносимости делает СИОЗС и СИОЗСиН более предпочтительными, по сравнению с ИМАО и ТЦА, не только в общей психиатрической практике, но также и у пациентов с патологией печени, в том числе у перенесших операцию по пересадке печени [Menon V et al, 2022].
Как и в общей психиатрической практике, лечение АД у пациентов с ХБП следует начинать с низких доз. Коррекция начальной дозы СИОЗС или СИОЗСиН, как правило, не требуется. Однако при серьезном снижении функции печени целевую или поддерживающую дозу следует снизить на 50%. Скорость наращивания дозы АД, как и в общей психиатрической практике, должна быть строго индивидуальной и зависеть от баланса терапевтического ответа, тяжести психического состояния и индивидуальной переносимости препарата (выраженности побочных эффектов) [Mullish BH et al, 2014].
Бупропиона, который сильно ингибирует изоферменты P450 печени, а также ТЦА и миртазапина, которые могут способствовать значительной прибавке массы тела и развитию жирового гепатоза, у пациентов с ХБП желательно избегать. Если же их применение все же оказывается необходимым, то следует соблюдать осторожность в их дозировании. У пациентов с серьезным поражением печени целевые и поддерживающие дозы бупропиона, миртазапина и ТЦА рекомендуется снизить на 50% [Mullish BH et al, 2014].
Показано, что лечение АД не только способствует устранению коморбидных депрессии и тревожности, которые нередко присутствуют у пациентов с патологией печени, но и повышает их комплаентность к соблюдению режима лечения собственно гепатологического заболевания (в частности, комплаентность к лечению интерферонами и рибавирином при гепатите C, к соблюдению диеты при жировом гепатозе или к соблюдению режима приема иммунодепрессантов и регулярным анализам крови после трансплантации печени) [Kamps BS, 2010].
Более того, имеются данные и о том, что АД классов СИОЗС или СИОЗСиН, благодаря своим противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствам, а также способности снижать окислительный стресс в организме (включая печень), – могут улучшать результаты лечения, собственно, гепатологического заболевания, даже у пациентов без явной коморбидной депрессии или тревоги. В частности, АД могут способствовать более быстрому снижению вирусной нагрузки при гепатите C, снижать риск отторжения трансплантата после пересадки печени, снижать активность аутоиммунного гепатита и т. д. [Kamps BS, 2010].

Бензодиазепины
У пациентов с нарушениями функции печени предпочтение следует отдавать тем из БДТ, которые имеют короткий период полувыведения и подвергаются не окислительному метаболизму, а глюкуронизации (например, оксазепам, лоразепам) [Carrier P et al, 2016].
У пациентов с циррозом печени и выраженной ПН назначения БДТ и других ГАМКергиков следует избегать, поскольку они у таких пациентов (имеющих исходно повышенную, вследствие аутоинтоксикации, ГАМКергическую активность в ЦНС) могут спровоцировать развитие печеночной энцефалопатии и даже печеночной комы [Jacques J et al, 2016].

Мемантин
Мемантин – классический антидементный препарат, применяемый в первую очередь для лечения БА и других деменций, – модулируя печеночные NMDAR, снижает выраженность стеатогепатита, способствует нормализации уровней печеночных трансаминаз, восстановлению чувствительности печеночной ткани к инсулину, снижению уровня инсулина в крови, снижению показателей окислительного стресса, воспаления и повреждения печени, тормозит развитие фиброзных изменений в ткани печени. В этом плане мемантин оказался даже эффективнее традиционного гепатологического препарата – пиоглитазона (инсулин-сенситизатора) [Zakaria EM et al, 2023].
Кроме того, мемантин также способствует уменьшению когнитивных и поведенческих проявлений печеночной энцефалопатии [Ichinose M et al, 2021].

Галантамин
Галантамин – другой классический антидементный препарат, ингибитор ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), посредством усиления центральных холинергических влияний с веточек блуждающего нерва на печень – уменьшает накопление жира в ней при экспериментальном стеатогепатите, тормозит высвобождение медиаторов воспаления, способствует снижению аппетита и массы тела, уменьшению инсулинорезистентности тканей [Zhao Q et al, 2002; Satapathy SK et al, 2011].
Кроме того, галантамин безопасен и хорошо переносится у пациентов с разными степенями ПН, кроме самых тяжелых. При печеночной энцефалопатии и печеночной коме он способствует восстановлению сознания, уменьшению поведенческих и когнитивных нарушений. В отличие от снятых с производства из-за гепатотоксичности старых ИАХЭ центрального действия такрина и амиридина – галантамин не обладает гепатотоксичностью [Zhao Q et al, 2002; Satapathy SK et al, 2011].

Налоксон и флумазенил
Налоксон – антагонист опиоидных рецепторов, флумазенил – антагонист бензодиазепиновых рецепторов. По обоим препаратам имеются предварительные данные о том, что они могут способствовать восстановлению сознания, уменьшению поведенческих и когнитивных нарушений при печеночной энцефалопатии и печеночной коме [Rajpurohit S et al, 2022].

Леводопа и дофаминергические агонисты
Печеночная энцефалопатия часто сопровождается, среди прочих симптомов, дискинезиями, напоминающими острые дискинезии от АП, паркинсоническими симптомами, гиперпролактинемией. С другой же стороны, антидофаминергический гипотензивный препарат альфа-метилдофа – наряду с нейропсихиатрическими ПЭ, такими как депрессия и лекарственный паркинсонизм, – часто вызывает явления гепатотоксичности. Все это, вместе взятое, дало основание пытаться эмпирически применять леводопу и дофаминергические агонисты (например, бромокриптин, амантадин) в лечении печеночной энцефалопатии [Junker AE et al, 2014; Chen B et al, 2021].
Доказательной базы пока недостаточно, чтобы делать окончательные выводы об их эффективности и безопасности, но в некоторых случаях наблюдался положительный эффект [Junker AE et al, 2014; Chen B et al, 2021].

Заключение 

Мы надеемся, что в результате прочтения нашей статьи читателю стал понятнее весь тот спектр проблем, которые могут встать перед психиатрами и гепатологами при лечении пациентов с коморбидностью психической и печеночной патологий, и возможные пути разрешения этих проблем (например, коррекция доз психотропных лекарств при ПН, учет возможной гепатотоксичности определенных психотропных препаратов и возможной депрессогенности, анксиогенности или психотогенности определенных гепатологических препаратов, и выбор альтернативных вариантов лечения психического расстройства или ХБП при их коморбидности).
Мы также надеемся, что читателю станет понятнее и то, как некоторые традиционно считавшиеся в основном гепатологическими препараты (например, адеметионин, холин, урсодезоксихолевая кислота, аллопуринол, метформин, берберин или куркумин, ресвератрол) могут принести пользу психиатрическим пациентам без коморбидной патологии печени, а некоторые психотропные и нейротропные препараты (например, мемантин или галантамин, антидепрессанты) – могут принести пользу гепатологическим пациентам без явных признаков коморбидных психических нарушений.

Автор, ответственный за переписку с редакцией: 
Беккер Роман Александрович, e-mail: romanbekker2022@gmail.com.
Corresponding Author: 
Roman A. Bekker, E-mail: romanbekker2022@gmail.com

Конфликт интересов: Отсутствует.
Conflicts of interest: None declared.