Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва
Материал и методы исследования Клиническое исследование выполнено как простое открытое на невыборочной группе больных с различными клиническими формами БА. Все пациенты имели поведенческие и психопатологические расстройства психотического и непсихотического уровня. В исследование было включено 24 больных (3 мужчин и 21 женщина) в возрасте от 55 до 87 лет. Средний возраст включенных в исследование больных составил 70,0±8,5 года. Из них 5 больных лечились в стационарных условиях, 19 ± амбулаторно. Распределение больных по клиническим формам БА в соответствии с диагностическими рубриками МКБ-10 представлено в табл. 1. Состояние 8 больных соответствовало стадии мягкой деменции, 9 больных – умеренной деменции и 7 больных – тяжелой деменции (по критериям шкалы Clinical Dementia Rating (CDR) [34]. Клиническое исследование выполнено по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценку эффективности терапии производили до начала лечения и трижды в период проведения терапии (на 7-й, 28-й и 56-й дни) по Шкале общего клинического впечатления (CGI) [35], психометрическим шкалам ММSE [36], IADL [37], а также Шкале поведенческой патологии при БА (BEHAVE-AD) [21]. Большинство больных (75,0%) были включены в исследование в связи с отсутствием эффекта от предшествующего лечения типичными нейролептиками. У 4 пациентов причиной перевода на рисполепт послужило наличие побочных эффектов от предшествующей терапии, у 2 больных – терапевтическая резистентность. Препарат назначали в дозе 0,5 мг/сут не менее чем на 2 дня. Дальнейшее наращивание дозы респиридона проводили индивидуально с повышением дозы препарата на 0,5 мг/сут. Оптимальная дозировка соответствовала 1 мг/сут, но при необходимости дозу увеличивали до 2 мг/сут.
Результаты До начала терапии поведенческие нарушения, оцениваемые по 1-й симптомологической части шкалы BEHAVE-AD, распределялись в исследуемой группе больных следующим образом: параноидные и бредовые расстройства выявлялись у 83,3% больных, галлюцинации – у 41,6%, нарушение активности – у 75,0%, агрессивность – у 83,3%, нарушение суточного ритма – у 79,2%, аффективные нарушения, тревога и фобии были установлены у 75% больных. У большинства больных бредовые расстройства ограничивались высказываниями о "воровстве вещей", без конкретных подозрений в адрес тех или иных лиц (58,3%). Примерно у 1/3 больных отмечалось стойкое убеждение в том, что место их проживания не является их домом, а 21% больных были убеждены, что родные хотят от них избавиться или что ухаживающий за ними супруг является другим человеком. Галлюцинаторные расстройства чаще всего были представлены зрительными обманами (29,2%), слуховые обманы восприятия отмечались реже – лишь у 12,5% и в одном случае присутствовали обонятельные галлюцинации.
Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам в соответствии с МКБ-10
Диагностические рубрики МКБ-10
Число больных
абс.
%
Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом F00.0
9
37,5
Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом F00.1
Деменция при болезни Альцгеймера смешанного типа F00.2
6
25,0
Рис. 1. Эффективность терапии рисполептом у больных БА по общему клиническому впечатлению (шкала СGI).
Рис. 2. Динамика средних показателей выраженности поведенческих и психотических симптомов БА (шкала BEHAVE-AD) в процессе лечения рисполептом.
Таблица 2. Средние показатели (M±SD) выраженности психотических и поведенческих симптомов у больных БА на фоне лечения рисполептом
Симптомы по шкале BEHAVE-AD
Дни терапии
0-й
7-й
28-й
56-й
а. Параноидные и бредовые восприятия
4,4±3,7
2,8±3,3*
1,5±2,5*
0,7±1,4*
b. Галлюцинации
1,4±1,9
1,0±1,6
0,5±1,2*
0,4±0,9*
с. Нарушение активности
3,7±2,9
2,8±2,4*
1,8±1,8*
1,6±1,5*
d. Агрессивность
3,7±2,3
2,1±1,4*
1,0±1,4*
0,6±1,2*
e. Нарушение суточного ритма
1,6±1,0
1,4±1,0
0,8±0,8*
0,5±0,7*
f. Аффективные
2,1±1,9
1,1±1,4*
0,9±1,4*
нарушения
g. Тревога и фобии
3,4±2,9
2,9±3,6
1,3±1,4*
Суммарная оценка
20,3±7,1
12,9±7,9*
8,4±6,6*
5,6±4,3*
Примечание.* Различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии – p<0,01.
Рис. 3. Динамика средних показателей выраженности поведенческих и психотических симптомов БА (шкала BEHAVE-AD) в процессе лечения рисполептом в группах больных с мягкой, умеренной и тяжелой деменцией.
Нарушение активности проявлялось в постоянно повторяющейся бесцельной деятельности, например, в виде перекладывания и упаковывания вещей, постоянного повторения одних и тех же вопросов или просьб, многократной проверки наличия каких-либо вещей, своей сумочки и т.д. (45,8% больных), а также в неадекватном поведении в виде излишней общительности с незнакомыми людьми, оголении, складировании предметов в неподходящих для этого местах и т.п. (58,3% больных). Агрессивное поведение большинства больных проявлялось только на вербальном уровне, лишь у 5 больных присутствовали угрозы физической расправы и попытки нападения на окружающих их лиц. Нарушения суточного ритма в основном проявлялись трудностями засыпания, частыми пробуждениями по ночам и заметным укорочением ночного сна. Аффективные нарушения (у 75% больных) были представлены исключительно депрессивным настроением, у части больных аффективные реакции сопровождались плаксивостью. Различной степени выраженности тревога отмечена у 41,6% больных, фобии – у 25,0% больных. Исходная оценка общего впечатления (в соответствии со 2-й частью шкалы BEHAVE-AD) показала, что до начала терапии у 15 (62,5%) больных психотические и поведенческие симптомы были настолько выражены, что вызывали значительные затруднения у лица, ухаживающего за больным, и/или были опасны для самого больного. У 9 (37,5%) больных нарушения поведения и психотические расстройства приносили определенные затруднения лицу, ухаживающему за больным, и/или они могли быть опасны для самого больного и поэтому были оценены как умеренно выраженные. К моменту завершения терапии выраженность психотических и поведенческих нарушений оценивали следующим образом: только у 1 больного, досрочно прекратившего исследование, эти расстройства были выражены значительно; умеренно выраженные нарушения выявлены у 3 (12,5%) больных, незначительно выраженные – у 11 (45,8%) больных. У 9 (37,5%) больных упомянутые симптомы полностью редуцировались. Оценка эффективности терапии по шкале CGI (рис. 1) показала, что в обследованной группе больных значительный и очень значительный положительный эффект терапии рисполептом отмечен у 29,1% больных уже к 7-му дню терапии, а к моменту завершения курса терапии – у 83,3% пациентов. Лишь у 1 больного, выбывшего из исследования на 28-й день, состояние несколько ухудшилось. В процессе терапии рисполептом установлено достоверное уменьшение тяжести психотических и поведенческих симптомов по шкале BEHAVE-AD начиная с 7-го дня терапии (рис. 2, табл. 2). На момент окончания терапии отмечено снижение средней суммарной оценки выраженности поведенческих и психотических симптомов на 72,4%. Анализ отдельных групп симптомов, представленных в шкале BEHAVE-AD показал, что к моменту окончания терапии достоверная положительная динамика отмечена по всему спектру психотических и поведенческих симптомов. А по таким подпунктам шкалы, как "Бредовые и параноидные восприятия", "Нарушение активности", "Агрессивность", "Аффективные нарушения" достоверная редукция симптомов отмечалась уже к 7-му дню терапии (см. табл. 2). Анализ результатов исследования показал, что поведенческие и психотические симптомы одинаково достоверно редуцировались в процессе терапии как у больных с мягкой и умеренной, так и с тяжелой деменцией (рис. 3). Следует особо подчеркнуть, что в процессе терапии рисполептом не отмечено достоверной отрицательной динамики ни собственно когнитивных показателей (по шкале MMSE), ни показателей, оценивающих нарушения повседневной активности (по шкале IADL). Наоборот, к моменту окончания терапии отмечено явное улучшение когнитивных функций (шкала MMSE) и повседневных видов активности (шкала IADL), хотя эти изменения не достигли уровня статистической достоверности. Нежелательные явления. Из 24 пролеченных больных побочные явления наблюдали у 9 (37,5%), однако ни в одном случае не было серьезных нежелательных явлений. Следует отметить, что частота нежелательных явлений у больных, принимавших рисполепт в дозе 1 мг/сут, отмечена в 2 раза реже по сравнению с больными, получавшими препарат в дозе 1,5 и 2 мг/сут (25 и 50% больных соответственно). Наиболее частым из нежелательных явлений оказались жалобы на мышечную слабость, симптомы заторможенности и сонливости (6 человек – 25%). Эти симптомы появлялись к концу 4-й недели терапии, чаще всего на дозе рисполепта, превышающей 1 мг/сут (5 больных), а после снижения дозировки препарата данные симптомы исчезали. У 3 больных отмечена легкая скованность, гипо- и амимия, которые возникали на 2–3-й неделе терапии и оставались до конца терапевтического курса. Только у одной больной терапия была прекращена досрочно (на 28-й день), в связи с выраженным ухудшением когнитивных функций.
Обсуждение Результаты проведенного клинического исследования в целом дают основание полагать, что рисполепт является эффективным и безопасным средством лечения психотических и поведенческих симптомов БА. При этом в процессе терапии рисполептом у больных БА одинаково успешно редуцируются как психотические, так и поведенческие симптомы деменции. Эти данные соответствуют результатам ранее проведенных клинических испытаний. В частности, как показали результаты уже законченных двух многоцентровых исследований, рисперидон оказался достоверно более эффективным по сравнению с плацебо при лечении психотических и поведенческих симптомов у больных с деменцией. Как психотические симптомы, так и агрессивное поведение, ажитация, бесцельное блуждание, негативизм и неадекватное сексуальное поведение у больных, получавших рисперидон, редуцировались в достоверно большей степени, нежели в группе плацебо [38]. Терапевтическая эффективность рисперидона в отношении бредовых и галлюцинаторных расстройств у больных с деменцией была установлена также в исследовании R.Goldberg и J.Goldberg [39]. У пациентов, получавших на протяжении 6 мес рисперидон в дозе от 0,5 до 1 мг/сут, авторами установлено достоверное уменьшение бредовых и галлюцинаторных симптомов (у 15 из 20 и у 8 из 11 пациентов соответственно). Анализ 41 истории болезни пожилых амбулаторных пациентов с деменцией (из них 78% с БА), которые получали рисперидон в средней дозе 1,8 мг/сут, выявил частичное уменьшение тяжести (41%) или полное (15%) исчезновение таких симптомов, как возбуждение и психотические расстройства [40]. Помимо эффективности препарата важное значение имеет безопасность его применения у пожилых больных. Результаты проведенного клинического исследования выявили низкую частоту и незначительную выраженность экстрапирамидных побочных явлений (12,5%) при лечении рисполептом пациентов БА. Как известно, для типичных антипсихотиков характерен антагонизм к допаминовым D2-рецепторам в нигростриальных структурах, что в значительной мере и определяет появление нежелательных двигательных расстройств экстрапирамидного типа (паркинсонизм, дистония и акатизия) при лечении этими препаратами [41]. Как было установлено в доклинических исследованиях, рисперидон в отличие от типичных нейролептиков характеризуется предпочтительностью действия на мезолимбические допаминергические пути [42] и, следовательно, в меньшей степени вызывает экстрапирамидные симптомы по сравнению с типичными антипсихотиками типа галоперидола. Проведенные к настоящему времени клинические исследования по изучению безопасности рисперидона подтверждают это предположение. P.De Deyn и I.Katz [43] не нашли достоверных различий между группами больных, получавших рисперидон и плацебо, по частоте (15 и 11% больных соответственно) и выраженности экстрапирамидных симптомов, оценивавшихся по Шкале экстрапирамидных симптомов [44]. В группе же больных, получавших галоперидол, выраженность экстрапирамидных расстройств, оказалась достоверно большей (у 22% больных) по сравнению с группой пациентов, получавших рисперидон. I.Katz и соавт. [31] также не обнаружили достоверных различий в частоте симптомов паркинсонизма и гипокинезии у больных, получавших рисперидон в дозах 0,5 и 1 мг/сут, и в группе плацебо. Однако у пациентов, принимавших рисперидон в дозе 2 мг/сут, частота упомянутых симптомов оказалась достоверно выше по сравнению с больными, получавшими плацебо. Таким образом, рисперидон, применяемый в низких дозах, обнаруживает слабую предрасположенность к возникновению экстрапирамидных побочных эффектов. Эти эффекты дозозависимы и на низких дозах рисперидона отмечаются реже, чем на аналогичных дозах типичных антипсихотиков. Важно отметить, что в настоящем исследовании лечение рисперидоном практически не сопровождалось ни центральными, ни периферическими антихолинергическими эффектами. Только у 1 больной с тяжелой стадией деменции было отмечено заметное ухудшение когнитивных функций, в связи с чем терапия рисполептом была прервана. Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают полученные ранее данные об отсутствии отрицательных эффектов терапии рисполептом в отношении как собственно когнитивных функций, так и нарушений повседневной активности больных БА. В ранее выполненном исследовании I.Katz и соавт. [31] также не было обнаружено нежелательных антихолинергических эффектов центрального действия при применении рисполепта. По окончании 12-недельного периода исследования авторы нашли, что суммарная оценка состояния когнитивных функций по шкале MMSE в группах больных, получавших рисперидон в дозе 1 и 2 мг/сут, хотя и незначительно снизилась (на 0,74 и 0,64 балла соответственно), но достоверных различий по этому показателю с группой больных, получавших плацебо, выявлено не было. P.De Deyn и I.Katz [43] сравнили динамику показателей когнитивного функционирования (по шкале MMSE) у больных, леченных рисперидоном и галоперидолом, и обнаружили, что на фоне лечения галоперидолом когнитивные функции больных достоверно ухудшились по сравнению с группой плацебо. В то же время достоверных различий по этой оценке между группами больных, получавших рисперидон и плацебо, не было. Изменения средних групповых оценок (по MMSE) у больных, получавших рисперидон, плацебо и галоперидол, составили -0,5, +0,5 и -2,1 балла соответственно. По данным P.De Deyn и соавт. [30] и I.Katz и соавт. [31], частота периферических антихолинергических симптомов (нарушения зрения, сухость во рту, запоры и задержка мочи) у больных, получавших рисперидон, достоверно не отличалась от частоты этих симптомов в группе плацебо. Таким образом, результаты как настоящего клинического исследования, так и выполненных ранее клинических испытаний рисполепта доказали эффективность препарата при лечении поведенческих и психотических расстройств у больных БА и хорошую его переносимость пожилыми пациентами. Это дает основание для заключения о том, что рисполепт, применяемый, в дозах 1–2 мг/сут, эффективен для лечения психозов, симптомов агрессии и других поведенческих нарушений у пациентов с БА. Рекомендуемая начальная доза рисполепта для лечения психотических и поведенческих симптомов деменции должна составлять 0,5 мг/сут. Эту дозу назначают не менее чем на 2 дня. Дальнейшее наращивание дозы рисполепта рекомендуется производить индивидуально, но с постепенным повышением дозы препарата – не более чем на 0,5 мг/сут. Рекомендуемая оптимальная дозировка для лечения пожилых больных с деменцией 1 мг/сут. Однако в случае необходимости и при хорошей переносимости препарата возможно применение и более высокой дозировки (2 мг/сут).
Список исп. литературыСкрыть список