Клинический разбор в общей медицине №2 2023

Abstract
The development of some skin diseases in cancer patients, called paraneoplastic dermatoses, for long time has been the area of interest of various specialists. A feature of the course of such diseases is the difficulty of making a diagnosis, a protracted course, and difficulties in selecting therapy. One example of such a skin lesion associated with a tumor process is bullous pemphigoid. Despite the fact that it is considered as a facultative paraneoplastic dermatosis, there has recently been some increase in the number of patients with this diagnosis. A case report describes a combined bullous-erosive lesion of the skin and oral mucosa in a patient with synchronous-metachronous cancer. Of particular interest are: anamnesis and a bright clinic of the disease, the presence of multiple primary tumors: bladder, prostate and tongue in one patient. The article provides an extended history of the disease, an analysis of the clinical diagnostic search, and a differential diagnosis.
Keywords: bullous pemphigoid, bullous dermatoses, paraneoplastic dermatosis, cancer, metachronous cancer, tumor of the tongue.
For citation: Zadionchenko E.V., Katkova K.V., Shalaginova A.V., Denisova E.V., Olhovskaya K.B., Malyarenko E.N. A clinical case of bullous pemphigoid in a patient with a primary multiple tumor of the bladder, prostate, and tongue. Clinical analysis in general medicine. 2023; 4 (2): 83–89. DOI: 10.47407/kr2023.4.2.00209

К «паранеопластическим заболеваниям», или синдромам, относится группа состояний/заболеваний, сопровождающихся поражением кожи, слизистых оболочек, а также неспецифические нарушения обмена веществ, изменения показателей крови, поражение сосудов, эндокринной и нервной систем, возникающие под влиянием злокачественных новообразований. Кожа является одной из наиболее частых локализаций паранеопластических процессов. Впервые на связь между поражением кожи и злокачественными новообразованиями обратил внимание французский врач-терапевт А. Trousseau в 1861 г. В 1893 г. Ж. Дарье установил и описал связь черного акантоза с раком желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. В России этим вопросом в 1897 г. заинтересовался А.И. Поспелов. Он продемонстрировал больного с везикуло-буллезным дерматозом и злокачественным новообразованием на заседании Московского общества дерматологов и венерологов [2]. В последующие годы специалисты стали более глубоко изучать клинические случаи поражения кожи и сопутствующей онкологии, так как поток таких больных увеличивался год от года. Термин «паранеопластический синдром» был введен в медицинскую практику в 1948 г. [3]. Врачи разных специальностей регистрировали онкологических больных, у которых на коже появлялись неспецифические высыпания, которые не являлись метастазами опухоли. Они внешне напоминали известный дерматоз, но отличались устойчивостью к проводимой терапии, некоторым полиморфизмом высыпаний и большей распространенностью процесса. Обращало на себя внимание и то, что в некоторых случаях появление патологических высыпаний предшествовало опухолевому процессу, в других – развивалось параллельно с ним или несколько запаздывало [4, 5].
Учеными, несмотря на накопленный опыт, окончательно не удается выявить все патогенетические механизмы паранеоплазий. Принято считать, что злокачественные опухоли приводят к накоплению в организме ранее в нем не синтезировавшихся белков, факторов роста, цитокинов, иммуноглобулинов и других биологически активных веществ, которые извращают реакции клеточного и гуморального иммунитета, обусловливая развитие аутоиммунных сдвигов или запуская иммунокомплексные аллергические реакции [6, 7].
Накопилось довольно много клинико-диагностической информации, позволившей ученым разделить состояния, сопутствующие онкологическому процессу, на группы. Однако в мире до сих пор не существует единой общепринятой классификации. В медицинской практике используется морфологическая классификация, предложенная в 1978 г. V. Andreev [8], но в литературе чаще можно увидеть разделение кожных паранеоплазий на 3 группы по степени вероятности ассоциации со злокачественным процессом. В 1963 г. Kozlovskii и соавт., а потом и Wysocki предложили условно разделить паранеопластические дерматозы на облигатные, факультативные и вероятные [4, 9, 10]. В настоящий момент известно более 70 таких заболеваний кожи. Большинство из них классифицировано именно по этому принципу.
Среди всех изменений кожи паранеопластического характера наибольшее количество наблюдений относится к буллезным дерматозам [11, 12]. В 1909 г. впервые был описан случай буллезного дерматоза у 28-летней женщины с подтвержденной карциномой губы, после удаления которой было зарегистрировано исчезновение высыпаний [13]. По мнению Н.С. Потекаева, больных с буллезными проявлениями следует относить к группе повышенного онкологического риска [11], но некоторые авторы относят их к факультативным паранеоплазиям [12].
Одним из таких ассоциированным с раком пузырным дерматозом является буллезный пемфигоид Левера, впервые описанный ученым W. Lever в 1953 г. Типичным для этого заболевания считается развитие клинической картины у лиц старшего возраста (60–
70 лет) [14]. Согласно данным Федерального статистического наблюдения на 2014 г., частота этого заболевания сотавляет 2,6% на 100 тыс. взрослого населения, старше 80 лет – 15–33% [14]. У больных старше 50 лет паранеопластический характер дерматоза определен в 5,8% до 47% случаев [16].
Чаще всего развитие буллезного пемфигоида не связано с каким-либо определенным провоцирующим фактором. У части больных появление высыпаний обусловлено приемом лекарственных средств [17], инфекцией, физическим воздействием [18] или же развитием опухолевого процесса [19]. По данным литературы, заболевание наиболее часто связано с опухолями ЖКТ, мочеполовой системы, молочных желез, легких [20, 21]. Приводим клиническое наблюдение пациента с буллезным пемфигоидом и множественным первичным опухолевым процессом мочевого пузыря, предстательной железы, языка.

Клинический случай
В ноябре 2022 г. в дерматологическое отделение ГБУЗ МНПЦДК ДЗМ «Клиника им. В.Г. Короленко» был госпитализирован больной Б. (65 лет), с жалобами на распространенные высыпания на коже туловища, конечностей, выраженный зуд в местах высыпаний, боль и дискомфорт при глотании.
Из анамнеза заболевания известно, что считает себя больным около 4 мес, когда в августе на фоне приема левофлоксацина, назначенного урологом для подготовки к оперативному лечению по поводу ранее выявленной опухоли мочевого пузыря, появились распространенные высыпания на коже туловища, конечностей. Противоаллергического лечения самостоятельно не применял. Одновременно с антибиотиком принимал Силодозин, также по рекомендации уролога. Запланированное оперативное вмешательство было отменено из-за выраженности и распространенности кожного процесса. Было принято решение о госпитализации пациента в отделение аллергологии и иммунологии ГКБ №24, где он находился с диагнозом: L53.0 токсическая эритема, затянувшееся течение, гиперчувствительность к левофлоксацину. В составе комбинированной терапии получал системные глюкокортикостероиды (раствор преднизолона 120 мг внутривенно капельно) с дальнейшим титрованием до полной отмены к моменту выписки, дезинтоксикационные, десенсибилизирующие средства, препараты железа. С купированным состоянием выписан в начале сентября для амбулаторного лечения, с рекомендациями продолжить прием антигистаминных препаратов. Через 2 нед пациент вновь отметил появление высыпаний эритематозного и буллезного характера и резкое ухудшение самочувствия. В конце сентября был госпитализирован в ГКБ 
им. Д.Д. Плетнева с диагнозом: C67.2 злокачественное новообразование. В отделении онкоурологии были выполнены: трансуретральная резекция мочевого пузыря, лапароскопическая радикальная цистэктомия, билатеральная кутанеостомия, санация и дренирование брюшной полости. Выписан в октябре с улучшением состояния с диагнозом: C67.2 злокачественное новообразование боковой стенки мочевого пузыря, рак мочевого пузыря T2N0M0, II стадия, с распадом и перфорацией, макрогематурия, мочевой перитонит, II стадия опухолевого процесса, клиническая группа 2. Конкурирующий диагноз: L53.0 токсическая эритема, затянувшееся течение. В стационаре была выполнена диагностическая биопсия кожи, по результатам которой определили отсутствие опухоли в материале, морфологическую картину дерматита (L30.9 дерматит неуточненный). Пациенту было рекомендовано продолжить прием метилпреднизолона или преднизолона 5 мг по 
2 таблетки утром после еды 14 дней и консультация в специализированном дерматологическом учреждении. При обращении к врачу-дерматовенерологу в МНПЦДК филиал «Люблинский» ДЗМ направлен на стационарное лечение в филиал «Клиника им. В.Г. Короленко».
Сопутствующие заболевания. Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца без (застойной) сердечной недостаточности. Артериальная гипертензия 3-й степени. Аортальный стеноз. НК-0 ст. Риск сердечно-сосудистых осложнений III стадии. Рак мочевого пузыря II стадии. Т2N0M0. Острый вторичный пиелонефрит. Гиперчувствительность к левофлоксацину. Хронический бронхит вне обострения. Хроническая нормохромная анемия. Состояние после оперативного лечения тиреотоксикоза.
Клинический осмотр. При поступлении состояние больного удовлетворительное, находится в сознании. Состояние сердечно-сосудистой системы и органов дыхания – без особенностей. Артериальное давление – 
135/82 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 72/мин. Физиологические отправления в норме, мочеиспускание по кутанеостомам. Со стороны органов ЖКТ патологических изменений не выявлено. Подчелюстные, левый шейный, паховые лимфатические узлы увеличены.
При осмотре кожных покровов патологический процесс носит хронический распространенный характер. Высыпания локализуются на коже туловища, верхних и нижних конечностей. На коже спины и груди расположены умеренно инфильтрированные эритематозные очаги розового цвета, с четкими границами, неправильных округлых и овальных очертаний, в пределах которых отмечаются точечные и линейные экскориации, покрытые серозно-геморрагическими корочками (рис. 1). На коже предплечий и плеч на отечном эритематозном фоне визуализируются множественные буллезные элементы, размером от 1 до 2 см с напряженной плотной покрышкой, полусферической формы, заполненные серозным прозрачным содержимым (рис. 2). На коже тыльной поверхности стоп, голеней также имеют место буллезные и эритематозные элементы, размером от 
6 см с плотной покрышкой, полусферической формы, заполненные серозным прозрачным содержимым (рис. 3). На коже бедер множественные пятна поствоспалительной гиперпигментации. Симптомы Никольского и Асбо-Хансена отрицательные.
При осмотре слизистой полости рта на боковой поверхности языка у корня слева визуализируется опухолевидное образование с гиперемией вокруг. На поверхности видна эрозия, покрытая массивным фибринозным налетом (рис. 4). При пальпации определяется хрящевидная плотность в основании элемента и умеренная болезненность.
Ногтевые пластины кистей и стоп неизменны. Дермографизм смешанный.
Результаты клинико-диагностического обследования. В общем анализе крови наблюдаются признаки анемии: эритроциты – 3,35×129/л; гемоглобин – 93 г/л; гематокрит – 28,1; сывороточное железо – 
6,5 мкмоль/л; тромбоцитоз – 452×109/л; сегментоядерные нейтрофилы на верхней границе нормы – 70%; палочкоядерные нейтрофилы, относительное количество лимфоцитов – на нижних границах нормы; эозинофилы – 4%; СОЭ – 92 мм/ч.
В биохимическом анализе крови повышен креатинин до 129 млмоль/л; С-реактивный белок – 9,2 мг/л; глюкоза – 4,1 мМоль/л; билирубин прямой – 1,3 мкмоль/л; гамма-глутамилтрансфераза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, холестерин, белок общий, мочевина – показатели в пределах референсных значений.
Электролиты крови: содержание ионов Cl несколько повышено – 108,2 ммоль/л.
Общий анализ мочи: кровь качественно ±; удельный вес 1,020 (1,005–1,03); pH 6,5 (5–7); кетоновые тела качественно и нитриты – отр.; эпителий плоский – 0–1 в поле зрения; эритроциты измененные – 15–18; лейкоциты – 70–80 в поле зрения; белок качественно следы; глюкоза качественно – 2+; билирубин качественно – отр.; уробилиноген качественно – 3.
Результаты биопсии: микроскопическое описание препарата – фрагмент кожи без подкожной жировой клетчатки. Эпидермис обычной толщины, отмечается его отслойка с формированием субэпидермального пузыря, в полости которого присутствует коагулированная плазма, лимфоциты, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты. Вокруг сосудов поверхностного сплетения на фоне отека дермы умеренная гистиолимфоцитарная инфильтрация. Опухоль в материале не обнаружена, выявленные патологические изменения наиболее соответствуют буллезному пемфигоиду.
Результаты прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). При проведении реакции ПИФ с FITC-мечеными антителами к IgA, c3c, IgM, IgG фибриногеном на замороженных срезах отмечается:  линейная фиксация IgG вдоль базальной мембраны – линейная фиксация с3с вдоль базальной мембраны – отсутствие свечения IgA – отсутствие свечения IgM – отсутствие свечения фибриногена. Полученные данные соответствуют диагнозу «буллезный пемфигоид».
Консультации специалистов. Терапевт: анемия средней степени тяжести. Оториноларинголог: новообразование корня языка, острый глоссит. Рекомендована биопсия. Врач-психиатр: поведенческие факторы, связанные с основным заболеванием.
В отделении была проведена терапия, направленная на купирование зуда, кожных высыпаний, коррекцию фоновых нарушений.
Общее лечение: преднизолон по 35 мг 1 раз в сутки, длительно; Дапсон по 50 мг 1 раз в сутки, постоянно; дифенилгидрамин 10 мг внутримышечно однократно; хлорпирамин 20 мг внутримышечно 3 дня; натрия тиосульфат 3000 мг внутривенно 1 раз в сутки, 10 дней; омепразол 20 мг 1 раз в сутки, постоянно; метилтиония хлорид 25 мг 1 раз в сутки; калия аспарагинат 1 таблетка 3 раза в сутки, постоянно; прометазин 50 мг внутримышечно 1 раз в сутки, 3 дня.
Наружное лечение: 1 раз в сутки дексаметазоновый крем, вскрытие буллезных элементов, туширование эрозий, экскориаций растворами анилиновых красителей.
На фоне проведенной терапии патологический кожный процесс частично разрешился. Большая часть эрозий эпителизировалась. Сохранялись единичные слабо инфильтрированные эритематозные очаги бледно-розового цвета на коже туловища, верхних и нижних конечностей, пятна поствоспалительной гиперпигментации, единичные эрозивные элементы, покрытые сухими корочками. Опухолевидное образование на боковой поверхности языка у корня слева не претерпело изменений. Свежих высыпаний нет.
Пациент выписан с улучшением и рекомендациями провести биопсию с новообразования корня языка и дальнейшего лечения и дообследования у онкоуролога и челюстно-лицевого хирурга. Продолжить прием преднизолона с последующим титрованием дозы амбулаторно и Дапсона под контролем лабораторных показателей и общего состояния.
Данные катамнеза. В ГБУ здравоохранения 
г. Москвы «МКНП центре им. А.С. Логинова» была выполнена биопсия новообразования корня языка. 
В микроскопическом материале обнаружено: пласты клеток коагуляционного некроза опухоли солидного строения (клетки – тени). Небольшое количество клеток опухоли с гиперхромными ядрами, митозами. Фибрин, лейкоциты. Заключение – морфологическая картина может соответствовать плоскоклеточному раку языка. ИГХ-исследование не рекомендуется.
Ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи от 14.12.2022 – эхокартина патологически измененных лимфатических узлов шеи – МТС Цитологическое исследование лимфатических узлов от 13.12.2022: цитологическая картина может соответствовать умеренной и тяжелой гиперплазии (д II–III) в состоянии лизиса и дегенерации.
Пациент маломобильный, не ходит, себя не обслуживает, нуждается в постороннем уходе, на вопросы отвечает правильно, в позе Ромберга неустойчив. По заключению онкоконсилиума пациенту показана исключительно паллиативная помощь, назначен трамадол 
50 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки. Питание через назогастральный зонд.
К сожалению, пациент скончался через 1 мес. По данным патоморфологического заключения причиной смерти явилась неопластическая генерализованная болезнь. Плоскоклеточный рак языка с распадом. Метастазы в шейные лимфатические узлы, тяжелая гиперплазия с лизисом и распадом (II–III стадии). Инвазивный уротелиальный рак pN3aN0M0, II стадия. Рак предстательной железы pN2N0M0, II стадия. Образование поджелудочной железы, образование нижней доли правого легкого.

Обсуждение
В 1976 г. H. Curth предложил оригинальные критерии, которые выявляют текущую связь между поражением кожи и опухолевым процессом во внутренних органах: одновременное начало кожного процесса и неоплазии; параллельное течение обоих патологических состояний; регресс кожных проявлений при успешном лечении опухоли [22].
Учитывая данные анамнеза, клинического осмотра, оценки результатов биопсии и данных ПИФ – диагноз буллезного пемфигоида у нашего пациента не вызывает сомнений. Данные патоморфологического посмертного исследования и прижизненные данные урологического статуса, объемы оперативных вмешательств в полной мере подтверждают паранеопластический характер дерматоза. Учитывая тяжесть заболевания, распространенность опухолевого процесса, несвоевременная диагностика и запоздалое лечение дают основание предполагать слабую эффективность лечебных мероприятий и отсутствие регресса кожных высыпаний после оперативного удаления опухоли мочевого пузыря.
Клиническая картина буллезного пемфигоида на ранних стадиях развития может носить неспецифический характер: проявляться эритематозной, папулезной и уртикарной зудящей сыпью, формируя явления истинного или ложного полиморфизма [15], и только в дальнейшем на коже появляются характерные напряженные пузыри. Это может направить клинициста по ложному пути, в сторону других дерматозов. Прием антибиотика нашим пациентом по рекомендации уролога и затем возникшие высыпания были расценены как токсическая эритема, что вполне уместно. Однако слабая эффективность проведенной противоаллергической терапии и данные, подтверждающие опухолевый процесс, требовали дополнительного обследования и исключения паранеопластического дерматоза.
В рамках имевшихся изменений кожного покрова и жалоб у больного можно было предположить паранеопластическую пузырчатку или герпетиформный дерматит Дьюринга. Однако при акантолитической пузырчатке выявляется положительный симптом Никольского, при микроскопическом исследовании обнаруживают интраэпидермальные пузыри и расслоение шиповатого слоя, а в данных ПИФ и ПРИФ – свечение шиповатого слоя и специфические аутоантитела IgG, Dsg3,1 и антиэнвоплакиновые аутоантитела, имеющие высокую специфичность [23]. Эти показатели отсутствовали в результатах обследования. При герпетиформном дерматите Дьюринга обращают на себя внимание полиморфизм высыпаний, повышенное содержание эозинофилов в содержимом пузыря, положительная йодная проба, а в данных ПИФ – обнаружение IgA вдоль зоны базальной мембраны и на кончиках дермальных сосочков [24]. Из сопутствующих дерматиту Дьюринга заболеваний стоит отметить целиакию, которая у пациента не наблюдалась. Можно было бы предположить буллезную форму красного плоского лишая, однако он реже всего сочетается с паранеоплазиями, в основном встречается у молодых пациентов, а наряду с буллезными проявлениями имеются типичные фиолетово-розовые папулы с сеткой Уикхема на поверхности.
Таким образом, еще раз хочется отметить актуальность проблемы паранеопластических дерматозов для различных специалистов и обратить внимание на своевременную дополнительную лабораторную диагностику для улучшения прогноза выживаемости больных и повышения качества жизни.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.



Шалагинова Анна Валерьевна – врач-дерматовенеролог, зав. дерматовенерологическим отд-нием №1 стационара филиала «Клиника им. В.Г. Короленко» (ГБУЗ «МНПЦ дерматовенерологии и косметологии»). E-mail: Avmk@list.ru; 
ORCID: 0000-0002-7625-9807
Anna V. Shalaginova – Dermatologist, Korolenko Hospital – branch of Moscow Research and Practical Center of Dermatology and Cosmetology. E-mail: Avmk@list.ru; ORCID: 0000-0002-7625-9807

Денисова Елена Валерьевна – канд. мед. наук, врач-дерматовенеролог, зам. зав. по медицинской части (по организации стационарной помощи) филиала «Клиника им. В.Г. Короленко» (ГБУЗ «МНПЦ дерматовенерологии и косметологии»). 
E-mail: evdenissova@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-4887-284X
Elena V. Denisova – Cand. Sci. (Med.), Korolenko Hospital – branch of Moscow Research and Practical Center of Dermatology and Cosmetology. E-mail: evdenissova@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-4887-284X

Ольховская Кира Брониславовна – канд. мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней, ФГБОУ ВО «МГМСУ 
им. А.И. Евдокимова». E-mail: olhovskaya_kira@mai.ru, ORCID: 0000-0003-4920-5288
Kira B. Olhovskaya – Cand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. 
E-mail: olhovskaya_kira@mai.ru; ORCID: 0000-0003-4920-5288

Маляренко Евгений Николаевич – канд. мед. наук, врач-дерматовенеролог, зав. филиалом «Клиника им. В.Г. Короленко» 
(ГБУЗ «МНПЦ дерматовенерологии и косметологии»). E-mail: men2579@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4887-284Х
Evgenij N. Malyarenko – Cand. Sci. (Med.), Korolenko Hospital – branch of Moscow Research and Practical Center of Dermatology 
and Cosmetology E-mail: men2579@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4887-284Х

Поступила в редакцию / Received: 02.02.2023
Поступила после рецензирования / Revised: 10.02.2023
Принята к публикации / Accepted: 02.03.2023